Des données issues de l’essai ADORE (NCT04097821) suggèrent qu’une combinaison de ruxolitinib (Jakafi; incyte Corp) avec des agents novateurs tels que le siremadlin (HDM201, Novartis), le rineterkib (LTT462; Novartis), le sabatolimab (MBG453; Novartis), le crizanlizumab (Adakveo; Novartis) ou le NIS793 (Novartis) s’est avérée supérieure à la monothérapie par ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose (MF). Les investigateurs ont rapporté des réductions améliorées du volume de la rate (SVR), qui étaient les plus importantes chez les patients traités par ruxolitinib en association avec le siremadlin.

Comprendre la myélofibrose

La MF est une maladie qui relève des néoplasmes myéloprolifératifs,un groupe de maladies caractérisées par une surproduction de globules rouges,de globules blancs ou de plaquettes dans la moelle osseuse. Dans la MF, il y a une production réduite continue de globules rouges qui conduit à une fibrose de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire, une splénomégalie récurrente et une anémie. D’autres symptômes peuvent inclure la fatigue, les sueurs nocturnes, les douleurs osseuses, une rate hypertrophiée et une perte de poids. Elle peut survenir comme une maladie principale (MF primaire) ou comme une condition subséquente à une thrombocytémie essentielle (post-ET MF) et une polycythémie vera (post-PV MF). Dans certains cas, la MF peut évoluer vers une leucémie myéloïde aiguë.

Le rôle du ruxolitinib et ses limites

Les inhibiteurs de Janus kinase (JAK), tels que le ruxolitinib, sont le traitement standard pour la prise en charge des complications liées à la MF et ont donné des résultats significativement favorables; cependant, ils sont associés à divers effets indésirables (EI). Le ruxolitinib a été initialement approuvé en 2011 pour le traitement de première intention des patients atteints de MF à risque intermédiaire et élevé, mais l’agent est connu pour être fortement associé à un risque accru d’anémie persistante ou aggravée. Malgré son utilisation répandue,environ 70% des patients interrompent le traitement après environ 5 ans,un tiers citant une réduction inadéquate du volume de la rate comme raison principale.

L’étude ADORE: Une plateforme innovante

ADORE est une étude de phase 1/2 ouverte, randomisée, évaluant la sécurité et l’efficacité de 5 agents novateurs avec le ruxolitinib chez les patients atteints de MF. L’essai a utilisé une conception de plateforme ouverte innovante et a recruté 44 patients dans la partie 1 de l’essai qui ont été traités avec le ruxolitinib en association avec l’un des 5 agents expérimentaux: siremadlin, rineterkib, sabatolimab, crizanlizumab ou NIS793. La plus grande cohorte (n = 23) a reçu l’association de ruxolitinib (par voie orale à une dose de 5 mg) et de siremadlin (par voie orale à une dose de 10,20 ou 40 mg).

Effets indésirables et dosage recommandé

Parmi ces patients, les EI les plus courants étaient les problèmes gastro-intestinaux, tels que les nausées et la diarrhée, et les toxicités hématologiques, notamment la thrombocytopénie, l’anémie et la neutropénie. Sur la base des résultats de sécurité et d’efficacité, une dose de 30 mg de siremadlin prise par voie orale une fois par jour les jours 1 à 5 d’un cycle de 28 jours a été choisie comme dose recommandée pour la phase 2.

Résultats prometteurs avec le siremadlin

Notamment, l’association de ruxolitinib et de siremadlin 30 mg a produit la SVR la plus significative à 24 semaines. De plus, plusieurs patients avec SVR ont également montré des réductions significatives de la charge allélique JAK2V617F à la semaine 24. Une augmentation observée des niveaux de protéine GDF-15 chez ces patients a indiqué un engagement réussi sur la cible avec les voies p53, confirmant l’activité biologique du siremadlin.

Implications cliniques et perspectives d’avenir

Ces résultats soutiennent la faisabilité et le bénéfice clinique potentiel d’augmenter la thérapie par ruxolitinib avec des agents novateurs chez les patients atteints de MF qui ne répondent pas adéquatement à la monothérapie. Bien que le recrutement pour l’étude ait été interrompu en juin 2022, les mises à jour des données pour la partie 1 seront mises à jour en conséquence.